2022年伊始，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行了全球首例人體多基因編輯豬的心臟異種移植。近日，這位患者在生存2個月后不幸離世。這樣的結(jié)果讓大家明白，異種器官移植距離真正的臨床應(yīng)用還有很遠(yuǎn)，但在科學(xué)研究上，這已經(jīng)是極大的進(jìn)步了。異種器官移植有望從很大程度上解決器官來源難的問題，但又引發(fā)了更多討論，為什么選擇豬作為器官供體？跨物種移植，人還能稱之為人嗎？異種器官移植技術(shù)離我們還有多遠(yuǎn)？
為何選擇豬為器官供體
器官移植是從根本上治療器官衰竭的唯一方法。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，臨床人體器官(如肝、腎、心等)移植技術(shù)已趨于成熟，并挽救了數(shù)以萬計的生命。
然而，供體器官嚴(yán)重短缺，導(dǎo)致大量患者由于不能及時得到救治而死亡。僅以我國為例，據(jù)不完全統(tǒng)計，我國每年開展的器官移植手術(shù)的患者不到2萬例。而等待器官移植的患者卻高達(dá)150萬，并且該數(shù)字還在以每年約30萬例的數(shù)量遞增。世界范圍內(nèi)也是如此。
為了解決臨床器官供體短缺難題，科學(xué)家把目光轉(zhuǎn)向了動物器官上，即異種器官移植——這是指將器官從一個物種移植到另一個物種體內(nèi)。
那么，為什么豬會被選中？
這就要從異種器官移植研究的歷史說起了。異種器官移植研究已開展了幾十年，科學(xué)家們首先選擇的是和人類親緣關(guān)系很近的黑猩猩、狒狒等靈長類動物進(jìn)行臨床應(yīng)用探索——對因器官衰竭而瀕臨死亡的患者，開展早期異種器官移植。早在20世紀(jì)60年代，美國科學(xué)家就將黑猩猩的腎臟異種移植到患者體內(nèi)，那位患者生存了9個月。20世紀(jì)八九十年代，美國科學(xué)家又分別將狒狒的心臟和肝臟移植給一個新生兒和一位35歲患者，取得了20天和70天的生存記錄。
然而，隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)靈長類動物并不適于作為異種器官供體。主要原因是這些靈長類動物大都屬于野生動物，可能將自然界中微生物傳播給人類。同時，狒狒、猴子等動物的器官較小，難以用于成人移植；而黑猩猩屬于瀕危動物，不適合作為供體對象。
相較而言，體重在80公斤左右的小型豬在多個方面具有顯著優(yōu)勢。作為人類最早馴養(yǎng)的動物之一，豬千百萬年來和人類共存，將自然界微生物傳播給人類的風(fēng)險較小——滿足“無特定微生物”(DPF)標(biāo)準(zhǔn)的豬已被美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可開展臨床應(yīng)用。更重要的是，小型豬的器官大小、生理功能等指標(biāo)和人類比較接近。例如，豬心臟大小、結(jié)構(gòu)、心率都和人類相近；如果將小型豬心臟和人類心臟放一塊，普通人很難區(qū)分。此外，豬是多胎動物，易于繁育和基因改造。因此，目前小型豬被公認(rèn)為異種器官移植最為理想的供體。
臨床應(yīng)用還遠(yuǎn)嗎
盡管異種器官移植解決了很多問題，給更多病人帶來希望。但也有很多很難逾越的瓶頸。
例如，人體對異種動物器官的排斥反應(yīng)比人源器官移植強(qiáng)烈得多，并伴隨微血栓形成等復(fù)雜副反應(yīng)。而這種排斥無法單純用藥進(jìn)行有效克服，這是制約該技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化的主要障礙。
為此，科學(xué)家通過將導(dǎo)致異種器官排斥的免疫、生理等基因進(jìn)行修改，制備了適于異種器官移植的基因編輯豬——也就是美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心此次進(jìn)行器官移植的供體。
在之前的動物實驗中，分別移植了基因編輯豬腎臟和心臟的靈長類動物，已經(jīng)存活超過499天和180天。也正是基于這些研究，科學(xué)家認(rèn)為豬器官異種移植轉(zhuǎn)化應(yīng)用時機(jī)日趨成熟，才有了我們今天看到的首例基因編輯豬心臟人體移植。
那么，是不是所有重要器官都能由基因編輯豬來提供呢？
答案是否定的。不同器官的免疫學(xué)和生理學(xué)屬性不同，這導(dǎo)致不同器官移植后的器官排斥特征也各不相同。目前，豬的腎臟、心臟已可在靈長類動物上移植后長期存活。但是，豬的肝臟和肺臟等器官在靈長類動物體內(nèi)移植后仍會在較短時間內(nèi)被排斥，尚未達(dá)到臨床轉(zhuǎn)化的標(biāo)準(zhǔn)。因此，當(dāng)前最有希望短期內(nèi)應(yīng)用于臨床異種器官移植的是豬的心臟和腎臟。
但總體來說，目前的異種器官移植的技術(shù)成熟度還未到可以快速、大規(guī)模應(yīng)用于臨床的標(biāo)準(zhǔn)。
在基因編輯豬腎臟異種移植方面，基于靈長類動物的器官移植評價是衡量異種器官移植技術(shù)成熟度的主要標(biāo)尺，目前已有多個團(tuán)隊實現(xiàn)了靈長類動物移植后的長期存活。但尚未獲得可滿足臨床試驗的成功率要求，還在進(jìn)一步探索中。
在異種心臟移植方面，目前僅有德國慕尼黑的研究團(tuán)隊實現(xiàn)了豬心臟原位移植生存超過6個月。而美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院Mohiuddin博士團(tuán)隊，此前公開報道的豬心臟在靈長類動物原位移植的最長生存時間還不足2個月，并未達(dá)到臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的技術(shù)成熟度。
即便在靈長類動物實驗上取得較大突破，移植到人身上，也還有很長的路要走——人類和靈長類動物還是存在很多差異的，該技術(shù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用仍然需要經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗進(jìn)行檢驗。
所以，需要指出的是，這個全球首例基因編輯豬心臟移植并非是真正的臨床試驗，而是美國相關(guān)管理部門出于對患者的“同情用藥”(compassionate use)，特批的手術(shù)——這位患者無法通過機(jī)械泵維持生命，且不滿足獲得異體人類心臟移植的標(biāo)準(zhǔn)，如不開展手術(shù)將很快面臨死亡。
用于臨床的技術(shù)需要謹(jǐn)慎謹(jǐn)慎再謹(jǐn)慎。應(yīng)該承認(rèn)，作為新型技術(shù)，異種器官移植還有很多局限。雖然目前科學(xué)家能對幾十個豬的基因進(jìn)行編輯，制備復(fù)雜的基因編輯豬，但哪些基因編輯是必要的，哪些基因的導(dǎo)入可能是有害的，這些問題仍沒有確定答案，需要大量研究加以證實。
還有哪些問題需要解答
即便異種器官移植能夠攻克免疫排斥等技術(shù)關(guān)口，就高枕無憂了嗎？或許，也不能。人們還有很多顧慮。作為這方面的研究者，我們經(jīng)常被親朋好友問到很多問題，比較集中的有以下兩個。
問題一：異種器官移植會不會改變?nèi)祟惲?xí)性？
有報道稱患者在接受人體器官移植手術(shù)后，脾氣、習(xí)慣、性格會有較大改變，接近于器官供者。對于該現(xiàn)象，科學(xué)家還沒有明確的解釋。我們知道，調(diào)控人類情緒、判斷的主要器官是大腦，因此，沒有必要擔(dān)心移植動物器官會影響人類的行為或性格。
問題二：異種器官移植會不會讓人感染新疾??？
異種器官移植可能導(dǎo)致的微生物傳播風(fēng)險是科學(xué)家重點關(guān)注的問題之一。如前述，豬作為家畜和人類長期共存，攜帶嚴(yán)重危害人類的微生物概率相對較小。并且，開展異種器官移植的豬需要在特殊潔凈環(huán)境中飼養(yǎng)，并滿足嚴(yán)格的微生物檢測標(biāo)準(zhǔn)。
其實，豬胰島異種移植已在臨床應(yīng)用了多年，目前尚未發(fā)現(xiàn)任何一例致病微生物跨物種傳播的事件。因此，國際科學(xué)界普遍認(rèn)為豬器官異種移植帶來的跨種屬致病微生物傳播風(fēng)險很小。當(dāng)然，科學(xué)家仍然會對已開展或?qū)⒁_展的豬器官異種移植患者，及與其接觸人群進(jìn)行長期、嚴(yán)密的追蹤，將風(fēng)險盡可能控制到最低程度。
全球首例豬心臟臨床異種移植的結(jié)果表明，基因編輯豬的心臟具有維持人類生命活動的潛能，異種移植方案可以較好地避免超級急性移植排斥反應(yīng)，但也預(yù)示異種器官移植技術(shù)的臨床應(yīng)用仍需要克服諸多挑戰(zhàn)。
我國在異種器官移植研究領(lǐng)域起步相對較晚，還未實現(xiàn)豬器官在靈長類動物移植后長期存活，但已有多家研究機(jī)構(gòu)已成功制備適于異種移植的多基因編輯豬，并在靈長類動物上開展了豬器官移植臨床前研究。相信在不久的將來，我國科研團(tuán)隊會在異種器官移植領(lǐng)域取得更多原創(chuàng)性突破，推動異種器官移植的臨床應(yīng)用。
前途是光明的，但道路是曲折的。異種器官移植技術(shù)更快、更好、更安全地造福人類，離不開各界的團(tuán)結(jié)協(xié)助和共同努力。期待在不久的將來，異種器官移植會成為常規(guī)療法，器官短缺不再是難題。
(作者：胡正、楊永廣，均系吉林大學(xué)第一醫(yī)院教授)