嘉慶元年(1796)，乾隆皇帝舉行禪位大典，把皇位傳給皇十五子嘉親王颙琰，自己則當(dāng)上了太上皇。但是，乾隆并沒(méi)有放棄權(quán)力，規(guī)定凡遇軍國(guó)大事、用人行政之大端都要親自過(guò)問(wèn)，和珅也就仍然得以專權(quán)。但形勢(shì)畢竟有了變化，和珅當(dāng)然也有所擔(dān)心，害怕嘉慶日后會(huì)處治他，于是采取了相應(yīng)的對(duì)策。首先，他極力限制嘉慶培植、任用自己的人。嘉慶即位后，他的老師時(shí)任廣東巡撫的朱珪進(jìn)頌冊(cè)，本來(lái)很正常，和珅卻在乾隆面前告了朱珪一狀，大加指摘，乾隆未予理睬。不久，乾隆準(zhǔn)備召朱珪回京，升任大學(xué)士，和珅感到這是對(duì)自己的極大威脅。當(dāng)嘉慶寫(xiě)詩(shī)向老師表示祝賀時(shí)，和珅便迫不及待地拿著尚未寫(xiě)完的詩(shī)稿，向乾隆告嘉慶的狀，誣稱“嗣皇帝欲市恩于師傅”。這一次，乾隆生氣了，問(wèn)身旁的軍機(jī)大臣董誥：“這在法律上屬于什么行為?”幸虧董誥跪諫：“圣主無(wú)過(guò)言”，乾隆才作罷。但是，朱珪內(nèi)召升用一事終于寢命未發(fā)，而且和珅隨即又找了個(gè)借口鼓動(dòng)乾隆把已任兩廣總督的朱珪降調(diào)為安徽巡撫。后來(lái)，朱珪先后升授兵部尚書(shū)和吏部尚書(shū)，本應(yīng)回京供職，但和珅始終不簡(jiǎn)放新任安徽巡撫，使朱珪只得繼續(xù)署任，不能交卸。同時(shí)，和珅又將其老師吳省蘭派到嘉慶身邊，名義上是幫助嘉慶整理詩(shī)稿，實(shí)則監(jiān)視嘉慶的言行。
嘉慶皇帝城府很深，他知道只要太上皇乾隆還活著，就動(dòng)不了和珅，而且和珅在很大程度上可以左右乾隆的旨意，弄不好反而于己不利，所以他韜光養(yǎng)晦，事事順從太上皇，不發(fā)表自己的見(jiàn)解，政事不做任何更張，實(shí)際上就是容忍和珅繼續(xù)專權(quán)，只把和珅的一舉一動(dòng)看在眼里，卻絲毫不動(dòng)聲色。當(dāng)有人向他說(shuō)和珅不好時(shí)，他反而批評(píng)說(shuō)，我正要依靠和珅來(lái)治理國(guó)家，你們?yōu)槭裁匆磳?duì)他呢?甚至有事要奏明乾隆，嘉慶也有意托和珅代奏，表示對(duì)和珅充分信任。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的相互試探，嘉慶終于將和珅麻痹了。
嘉慶二年(1797)，領(lǐng)班軍機(jī)大臣阿桂病故，和珅順理成章地成了領(lǐng)班軍機(jī)大臣。這時(shí)，大學(xué)士王杰因看不慣和珅已稱病告退，董誥丁憂回了老家，和珅在軍機(jī)處說(shuō)一不二，可以任意呼風(fēng)喚雨了。加之，乾隆日益老邁，記憶力下降，“昨日之事，今日輒忘，早間所行，晚或不省”。和珅出納帝命，口銜天憲，頤指氣使，為所欲為，“封擅甚于前日，人皆側(cè)目，莫敢誰(shuí)何”。
但是，盛極而衰，和珅的好運(yùn)已經(jīng)到頭了。一進(jìn)入嘉慶朝，和珅就接二連三地遭受家庭的不幸。嘉慶元年七月，被和珅視若掌上明珠的次子才兩歲就夭折了。一個(gè)月后，其情同手足的弟弟和琳在貴州軍營(yíng)染受瘴氣身亡，使和珅如失臂膀，打擊很大。次年，和珅又添新痛，他唯一的孫子又夭折了。到了嘉慶三年二月，結(jié)發(fā)妻子馮氏也撒手而去，和珅雖姬妾如云，但與馮氏感情很深，他曾寫(xiě)下多首詩(shī)悼念亡妻，其中有“今日我哭伊，他年誰(shuí)送我”之句。斯言如讖，在連續(xù)三年家中死去四個(gè)親人后，和珅本人的死期也不遠(yuǎn)了。
嘉慶四年正月初三日(1799年2月7日)辰刻，八十九歲高齡的乾隆壽終正寢，和珅的靠山頃刻間倒下了，嘉慶已經(jīng)無(wú)所顧忌了。但是，嘉慶沒(méi)有馬上對(duì)和珅動(dòng)手，當(dāng)天還任命和珅與睿親王淳穎等一起總理喪儀大事。不過(guò)，也就在同一天，嘉慶在悲痛忙亂之中仍不忘傳旨召他的老師朱珪即速回京，就已經(jīng)發(fā)出信號(hào)了。
初四日，嘉慶專門(mén)發(fā)了一道上諭，譴責(zé)前方鎮(zhèn)壓白蓮教起義的將帥“惟思玩兵養(yǎng)寇，藉以冒功升賞”，矛頭已直指后臺(tái)的和珅。當(dāng)天，即突然解除了和珅、福長(zhǎng)安的軍機(jī)大臣之職，命其晝夜在大內(nèi)守靈，不許出入，隔斷二人與外界的聯(lián)系，將其軟禁在宮中。
初五日，給事中王念孫、御史廣興等紛紛上疏，彈劾和珅種種不法情狀，這可能是經(jīng)嘉慶特別授意的。